Anvisa atualiza requisitos para estudos de degradação forçada e parâmetros de impurezas em medicamentos sintéticos e semissintéticos

Em 24 de fevereiro de 2025, a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) publicou a Resolução da Diretoria Colegiada (RDC) nº 964/25, que estabelece os requisitos gerais para a realização dos estudos de degradação forçada em medicamentos contendo insumos farmacêuticos ativos (IFAs) sintéticos e semissintéticos.

Em seu anexo único, a resolução define os limites de notificação, identificação e qualificação de impurezas nesses medicamentos, sendo aplicável para:

• Pedidos de registro, regularização, inclusão de nova concentração ou nova forma farmacêutica desses medicamentos.
• Mudanças na composição desses medicamentos, inclusive para a inclusão de novos excipientes ou se houver mudanças significativas nas proporções dos IFAs e excipientes.
• Mudanças que resultem em impacto ao perfil de impurezas, se houver geração de uma nova impureza a ser monitorada.

A resolução não se aplica aos IFAs isolados, excipientes isolados, medicamentos usados em desenvolvimento de estudos clínicos ou medicamentos que contiverem exclusivamente IFAs biológicos/biotecnológicos, peptídeos, oligonucleotídeos, produtos de fermentação opoterápicos, vitaminas, minerais, aminoácidos, proteínas e compostos inorgânicos, IFAs semissintéticos derivados de produtos de fermentação, radiofármacos, IFAs vegetais, IFAs dinamizados e outros IFAs atípicos.

A resolução, que foi objeto da Análise de Impacto Regulatório (AIR) publicada em julho de 2023, busca:

• aprimorar a redação e o conteúdo técnico da norma;
• atualizar conceitos e definições;
• reduzir o número de estudos exigidos para a qualificação de impurezas; e
• harmonizar os critérios para a realização dos estudos de degradação forçada junto aos guias internacionais sobre o tema, como os guias do Conselho Internacional sobre Harmonização de Requisitos Técnicos em Produtos Farmacêuticos para Uso Humano (ICH International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use).

Além disso, a Anvisa atualizará o guia técnico com mais orientações sobre aspectos práticos da realização dos estudos, requisitos sobre o método de análise, interpretação de resultados, entre outros.

O que é degradação forçada em medicamentos?

Degradação forçada é um processo em que se submete o medicamento a condições extremas para identificar possíveis impurezas resultantes de alterações químicas do IFA que surjam durante a fabricação e/ou armazenamento do medicamento.

Além disso, o estudo de degradação forçada busca auxiliar na validação do poder indicativo de estabilidade do procedimento analítico utilizado, por meio da exposição do IFA ou produto acabado a condições de estresse (ex. luz, calor ou umidade, entre outras).

Critérios sobre o estudo de degradação forçada

Entre outras disposições, a nova RDC retira a obrigatoriedade do estudo com placebo e a obrigatoriedade de realização de testes em fase líquida para o medicamento em fase sólida.

As seguintes condições experimentais nos IFAs e no produto acabado devem ser contempladas pelo estudo de degradação forçada:

• Fase líquida: nessa fase, o IFA ou produto acabado é solubilizado ou disperso em meio líquido antes da exposição de um agente degradante e/ou condição de degradação. Os agentes degradantes nesta fase incluem: ácido; base, oxidante, auto-oxidação, peroxidação e oxidação catalisada por metais de transição.
• Fase original: nessa fase, o IFA ou produto acabado é exposto diretamente ao agente degradante e/ou condição de degradação, sem solubilização ou dispersão prévia. Os agentes degradantes nesta fase incluem o aquecimento, umidade, luz ultravioleta e visível, de acordo com os requisitos de fonte de luz no guia ICH Q1B.

A empresa deverá apresentar justificativa técnica se alguma das condições listadas não puder ser empregada em razão de características inerentes à amostra, propriedades físico-químicas, dos resultados de estudos anteriores ou outras considerações científicas.

Para medicamentos em forma farmacêutica sólida, os estudos em fase líquida do produto acabado podem ser dispensados, desde que os estudos realizados sejam adequados para comprovar o poder indicativo de estabilidade do método com:

• os IFAs em fase líquida e em fase original; e
• o medicamento em fase original.

A RDC entrou em vigor em 24 de fevereiro de 2025 e revogou a:

• RDC nº 53/15, que dispõe sobre os parâmetros para a notificação, identificação e qualificação de produtos de degradação em medicamentos com substâncias ativas sintéticas e semissintéticas, classificados como novos, genéricos e similares, e dá outras providências.
• RDC nº 171/17, que revisa a aplicabilidade da RDC nº 53/15 para alterações pós-registro e os prazos dessa resolução para produtos já registrados.

Até 24 de fevereiro de 2027, as empresas poderão protocolar os estudos que estejam de acordo a RDC nº 53/15, que serão aceitos pela Anvisa.

A equipe de Life Sciences e Healthcare do Demarest está à disposição para prestar quaisquer esclarecimentos adicionais que se façam necessários.